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无菌检查隔离器简介

苏州工业园区鸿基洁净科技有限公司

制药设备部无菌和隔离组

1、概况

1.1 中国GMP2010版对无菌制药生产过程管理明确要求无菌药品需在A级环境下灌装和内包装，尽量降低人员对产品的污染。

1.2 中国2015版药典中，药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则要求，无菌药品检验与生产环境一致，需避免人员在检查过程中的干扰污染。

1.3 无菌检查隔离器是一种可除去外包微生物污染的、隔离的、无人员污染的、洁净度A级环境的受控洁净微环境，广泛用于背景为D级或C级环境下，对无菌药品进行检查。符合中国2015版药典要求。

2、操作流程

检查隔离系统工作流程分四部分：准备、微生物除污灭菌、除残留、A级洁净层流环境。

2.1 操作前的准备

将隔离舱和缓存舱的门打开，擦拭清洁，试剂架、挂钩和开瓶器等**位。在隔离舱和缓存舱内分别放入一批待检样品，软袋挂在挂钩上，西林瓶和安培瓶根据大小放在架子格框中，保证外包装各面能隔空。关好门，接通电源，进入流程。

2.2 微生物除污灭菌前的准备

灭菌前的准备主要检测系统是否能满足灭菌功能，密封性是否符合要求，等等。

泄露检测——是使用前的泄露测试程序。对隔离舱体内充气，使舱内压力达到设定值，保压，在设定时间内泄露量不大于规定值，表明系统密封性完好，可投入使用。

具体流程如下面流程框图：

灭菌前的准备特点

1.自动检测系统泄露状态，保持系统的密封状态.

2.密封性检查舱内压力为100Pa,保压时间为：3min，泄露量不超过0.5%为合格。

2.3 微生物除污灭菌

生物除污灭菌主要特点

1.因系统采用过氧化氢超声波气化器，能在常温下保持过氧化氢颗粒在10um以下，完全悬浮在空气中，接触面积大灭菌快。

2.采用等离子发生器技术，将气体H₂O₂转变为H₂O₂⁺和H₂O₂^-的混合体，成为过氧化氢等离子体，将微生物除污能力充分发挥，既能快速灭菌，缩短灭菌时间，也可节约H₂O₂的用量，降低耗材成本。

3.过氧化氢等离子体灭菌效率对湿度要求不高，所以在灭菌过程中湿度发生变化对等离子体灭菌效率没有影响。

2.4 过氧化氢除残留：

过氧化氢除残留主要特点：

1.除残留时切换到除残留系统，能快速将气化过氧化氢去除，达到10PPM以下，再启动新风通风系统，将工作区内的过氧化氢气体去除到1PPM以下，达到排残目的。

2.去残留时间短，仅需10-20min。

3.除残留采用纳米技术制造的纳米催化剂，分解过氧化氢速度快，同时对其他系统无任何影响，自身无任何消耗。

2.5 A级层流工作状态

A级层流送风系统特点：

1.风速自动控制，

2.压差自动控制。

3.可另配备悬浮粒子在线检测和浮游菌在线采样。（用户自选）

2.6 微生物检查

通过隔离器主仓体的门上的手套，从样品架上取下样品，对检验样品采样检查。

内嵌式集菌仪的控制器在隔离器仓体外，可采用脚控或手控方式操作。

具有泵头自动开闭功能 在打开培养器外包装，取出培养器，双手握软管，左手轻捏阻滞扣下缘部分，绷紧软管，顺着泵头保护罩的凹槽将软管装入蠕动泵泵头中，将软管卡在定位槽内，到位后开启感应开关，泵头自动闭合。实验结束后，开启泵头开关，泵头自动开启。

2.7 废液处理

隔离器仓体台面上在每个工位配有废液排放槽，取样过程中的废弃液可直接排入排放槽内，在台面下排放槽通过排放管连接一起，一起从排放口排出。

为保证无菌检查过程中产生的废液顺利排出舱外同时不会破坏舱内无菌环境，台面以下排液管路采用电控隔膜阀加“U”型管路设计，整个管路便于拆卸、清洗、消毒,使用卫生隔膜阀，并由内置式集菌仪自动控制。 排液管路灭菌可以采用杀孢子剂浸润和定期拆卸离线蒸汽灭菌结合的方式进行。

隔离器仓体内配置有废料盒，在检查过程中的废弃物可直接放入废料盒内，检查结束后一起通过传递窗移至室外处理。

2．8 在线监控系统（用户自选）

内部可设置监控系统，在线监控、录制记录检查药品过程，以备检查、监督。

3、设备组成描述

3.1 结构组成

检查隔离器分四大部分：缓存舱（用户自选）、VHP灭菌器、操作仓、物流架。

3.1.1 缓存舱（用户自选）和VHP灭菌器：

缓存舱和VHP灭菌器集成在一起，组成一台可移动的、独立的灭菌设备。

缓存舱包括密闭的送、排风阀，洁净层流送风系统，密闭门，缓存舱体。灭菌时门和新风、排风阀密闭，自循环层流送风。除残留时开启除残留器，气流循环，待VHP浓度低于10PPM时，开启新风和排风阀，新风开始循环，使灭菌舱内VHP浓度低于1PPM。自动调整排风阀和新风阀，保持灭菌舱内正压状态。待将待检样品传入主舱。

VHP灭菌器包括加热器、超声波汽化器、等离子发生器、风机、浓度检测器、称重传感器、蠕动泵、VHP残留去除器，自动切换阀，空气过滤器，等等。

灭菌时VHP残留去除器关闭。空气由风机通过过滤器变为洁净的空气，将汽化的H₂O₂带入等离子发生器内，将H₂O₂处理成为H₂O₂⁺和H₂O₂^-，与汽态H₂O₂混合后，成为表面灭菌较快的H₂O₂等离子体态，送入到灭菌舱中，通过不断对灭菌舱内送入等离子体态的过氧化氢，使灭菌舱内等离子体态过氧化氢浓度快速上升，快速将将舱内微生物除污。

缓存舱和VHP灭菌器组成的可移动的设备称为VHP灭菌柜。

VHP灭菌柜可与隔离器操作舱快速连接和分离。VHP灭菌器可同时对缓存舱和操作舱微生物除污，也可单独对缓存舱灭菌。

对两舱体同时灭菌时，对接面的两窗应同时打开。单独对缓存舱灭菌时，操作舱的对接窗关闭密封，待灭菌完成除残留结束后开启对接面窗。

3.1.2 操作舱：

3.1.2.1 送风采用层流罩上送下回，风速控制在0.45m/s,风机采用德国ebm进口EC电机，能通过DC0-10v对送风量进行控制。

操作舱的门设计为上翻门，通过手套操作。门与箱体之间采用充气密封。整体结构分为上箱体、操作舱箱体，上箱体和操作舱箱体可分体安装。

3.1.2.2 集菌仪改造为全密闭、内嵌于台面安装。既可脚踩控制也可手动开关控制。集菌仪的电器检修均从台面下方进行，不影响操作区。

3.1.2.3 现场安装方式

模块化组装，在设备安装场地进行现场组装， 装有移动万向脚轮，方便于安装房间内移动。

3.1.2.4 通风及过滤系统

1）隔离器内部为单向流式气流模型，送风与排风单元均位于隔离器的顶部；

2）送风与排风均采用德国EC风机，通过PLC控制，在设定的舱内风速、压力参数下，送风量与排风量自动调节而无需任何人工干预；

3）送风部分：

——采用室内取风，全新风并在经过HEPA过滤前，通过初效过滤器预过滤；

——在新风入口处安装电控密闭阀，无需人工干预；

——HEPA 选用AAF，等级H14（过滤效率≥99.995%）；

—HEPA安装静压箱采用304不锈钢制作，带有PAO/DOP检测端口；

—系统含有送风HEPA设有压差表，可显示过滤器阻力；

4）除残留器：

除残留器是一种三位二通阀。

灭菌状态时除残留器阀门关闭，过氧化氢无法进入除残留器内部，不会破坏灭菌效率。

在灭菌结束后除残留时，除残留器阀门打开，空气通过除残留器，使灭菌的等离子过氧化氢分解为水和氧气。

当系统切换到A级层流状态时，除残留器切换到通风状态，可保持送排风稳定。

3.1.2.5 隔离器主要部件材质

——舱架等外部非接触过氧化氢部位采用304不锈钢；

——操作台采用316L不锈钢，表面粗糙度小于0.5μm Ra，所有焊接处均为满焊处理；

——空气过滤器为玻璃纤维；

——手套与袖套：袖套选用Hypalon材质（品牌为NORTH），手套选用橡胶材质。袖套和手套连接处采用聚甲醛制作的接口。

3.1.3 置物架

置物架设计为四层，下面一层为废弃物放置层，下面2-3层为瓶包装，上面一层可放瓶，也可挂软袋。根据用户的包装瓶定制置物架。

3.2 控制系统

3.2.1 控制系统分为：系统检测和预处理系统、洁净送风系统、密封系统、灭菌除残留系统、在线检测系统。

3.2.1.1 系统检测预处理系统：主要完成对隔离器的密封性检测、对每个系统和部件的整体诊断，灭菌前的预处理。

3.2.1.2 洁净送风系统：洁净环境保持在动态A级环境。同时在线检测送风阻力，送风风速，内外压差，并通过控制系统对送风量、新风阀、排风阀进行控制。

3.2.1.3 密封系统：主要对门的密封、阀的密封的控制管理和检测。

灭菌及除残留系统：VHP灭菌系统的控制与管理，除残留的控制与管理，记录灭菌过程和除残留过程。

3.2.1.4 在线检测系统：对灭菌过程中气化过氧化氢浓度的在线检测，对A级环境的在线检测，并记录形成报表。

3.2.2 用户界面及数据接口

——选用7英寸触摸式操作显示屏，中文或英文操作界面；

——用户登陆界面可设置不同的管理权限，具备风速、压力、压差、温度、湿度、过氧化氢浓度、悬浮粒子、浮游菌实时监测功能，并可自动绘制数据曲线；

——操作界面实时显示系统运行参数；

——操作界面实时显示每个部件工作状态；

——操作界面支持参数设置及保存、选配打印机可实现数据实时打印。

3.2.3 系统包括以下两个主要功能程序：

I、设备运行管理系统

——设备管理权限设置和登录管理；

——设备运行参数实时显示和存储；

——自动运行和手动运行；

——报警信息管理；

——工作状态下压力自动调节；

——过氧化氢浓度、温度、湿度、压力、压差、悬浮粒子、浮游菌等数据报表；

——过氧化氢浓度、温度、湿度、压力、压差、悬浮粒子、浮游菌曲线。

II、无菌检查实验品信息管理系统（可选）

——供试品（样品）信息；

——培养基、冲洗液信息；

——集菌培养器信息；

4.主要参数

4.1 隔离器主要参数

送风风速：0.36--0.54m/s ,

工作区洁净度：CLASS A级，舱体内尘埃粒子，沉降菌，浮游菌测试结果符合静态A级标准；

SIP：过氧化氢等离子体（VHP），VHP可达到6-log杀灭效率。

人工擦拭，通过操作手套可实现对操作台、舱体进行擦拭清洁； 2个1.5英寸卫生快接口可接入纯水至操作区内；

除残留：经除残留器和通风排残后舱体内VHP浓度<1ppm，此浓度条件对微生物检查结果无显著性影响；

舱体密封性（压降试验）：舱体在100Pa压力下，3min内泄露率不大于0.5%；

气流方式：垂直单向流；

压力维持：0~100Pa可调节，无菌操作时保持40~60Pa，静态条件下压力维持至设定值不低于5Pa；

4.2 安全

（1） 控制系统操作处设置急停按钮；

（2） 设备外表面温度不高于45℃；

（3） 控制系统能够抵抗手持无线电设备和设备周围1米范围内的手机信号干扰。

4.3 集成式VHP灭菌器主要性能及技术指标：

工作电源：AC220V±22V 50Hz±1Hz

功率：2500W

空气流量：≥50m3/h

灭菌容积：≤30m3

注射速率：1～5g/min

汽化出口温度：≤40℃

过滤效率：99.99%

等离子发生量：H2O2+和H2O2-量100000对/min

灭菌剂：35%食品级过氧化氢溶液

杀灭率：对嗜热脂肪达到6-log的杀灭率

工作方式：连续工作

重量：35kg

5、系统主要特点

⑴自动检漏功能：自动检测密封性。

⑵微生物除污：快速将液体过氧化氢汽化为亚微米级颗粒，再通过等离子发生器制作为过氧化氢等离子气体，提高杀灭微生物效率，减少灭菌时间。可通过化学试纸和生物试纸验证。

⑶快速除残留功能：我公司发明一种除过氧化氢气体的装置，能快速将等离子态的过氧化氢转变为水汽和氧气。极大缩短除残留时间。

⑷物架为抽屉式，对每一种包装的物品都有个性化的架子，保证每一种样品的外表面能尽量暴露于空气中，利于灭菌。

⑸全自动智能控制，对控制过程记录，每个部件工作状态显示，报表输出，报警提示。

⑹采用低功耗的进口EC风机，节能高效。

6、验证方案

6.1验证遵循文件要求

? USP <1208>Sterility Testing-Validation of Isolator System

? PIC/S “RECOMMENDATION：ISOLATORS USED FOR ASEPTIC PROCESSING AND STERILITY TESTING”

? PDA TR34“Design and Validation of Isolator Systems for the Manufacturing and Testing of Health Care Products”

6.2 验证内容

? 供应商负责起草隔离器IQ、OQ及灭菌循环程序开发的验证文件；

? 供应商按照经用户批准的IQ、OQ及灭菌循环程序开发的验证文件实施验证；

? 供应商配合用户完成PQ。

6.3 IQ部分：

1．文件资料完整性确认

2．安装现场环境及公用介质确认

3．设备规格及基本结构确认

4．设备基本配置确认

5．基本结构安装确认

6．设备主要部件确认

7．控制系统安装确认

8．零配件及备品备件确认

6.4 OQ部分：

1．控制有效性确认

2．参数设定有效性确认

3．低压报警功能确认

4．舱体密闭性确认

5．压差维持能力确认

6．通风排风及气流流向确认（气体发烟实验）

7．尘埃粒子测试

6.5 VHP灭菌部分：

1．灭菌阶段VHPS浓度及分布确认

2．灭菌后VHPS除残留效果确认

3. 灭菌效力确认（生物指示剂挑战）

4．沉降菌测试 以上项目供参考，验证项目以验证文件为准

2014-01-20